O CICLO CELULAR

O CICLO CELULAR

Maximiliano Mendes

O ciclo celular é basicamente o período de vida de uma célula. As células passam a existir no momento em que surgem a partir da divisão de outra, pré-existente, chamada célula mãe ou célula parental. O ciclo termina quando a célula se divide e deixa de existir, gerando duas células filhas.

O ciclo é dividido em duas etapas:

• Interfase: compreende aproximadamente 95 % do tempo. É o período entre duas divisões celulares, no qual a célula está executando as suas funções normais, inclusive se preparando para a divisão.
• Divisão celular ou fase M: é o fim do ciclo celular, onde, como mencionado, uma célula mãe se divide e deixa de existir ao mesmo tempo em que gera duas células filhas.

A figura abaixo mostra o ciclo celular resumido de uma célula qualquer contendo dois cromossomos. Durante a interfase houve o crescimento da célula e a duplicação dos cromossomos. Nesse texto utilizaremos a mesma célula hipotética contendo dois cromossomos homólogos (verde claro e verde escuro) em todas as imagens.

Supondo uma célula humana cujo ciclo seja de 24 h, a divisão dura aproximadamente 1 h.

INTERFASE

Nesse período a célula cresce, podendo ficar até com o dobro do tamanho, executa suas funções metabólicas normais e duplica o DNA. Além disso, como mencionado, nesse período ela se prepara para a divisão. A interfase é dividida em três subfases:

• G₁ (Gap 1 – Intervalo 1): antecede a duplicação do DNA. Ocorrem, dentre outras coisas, crescimento em volume e a síntese de RNA e proteínas diversas, requeridas para a subfase seguinte, como as enzimas responsáveis pela replicação do DNA.
• S (Synthesis – Síntese): há a duplicação do DNA e dos centrossomos. Os centrossomos ou centros organizadores de microtúbulos são organelas não membranosas, constituídas de uma matriz de fibras de proteínas de onde partem microtúbulos (o que é uma matriz? É um lugar “mãetriz”, onde se gera algo). Estão envolvidos no processo de divisão celular, pois formam uma rede de microtúbulos que movimentam os cromossomos, como veremos posteriormente. Geralmente há um por célula, localizado perto do núcleo, e nas células animais os centrossomos possuem um par de centríolos.
• G₂ (Gap 2 – Intervalo 2): antecede  a divisão. Ocorrem o crescimento e a síntese de macromoléculas (como por exemplo: microtúbulos). Os centrossomos começam a migrar e se distanciam um do outro.
• *G₀: caso não precise se dividir no momento ou seja um dos tipos celulares que consideramos que praticamente não se dividem mais, como os neurônios e as células musculares esqueléticas, a célula entra em um estágio quiescente chamado G₀ antes de finalizar G₁. Se houver a necessidade de a célula se multiplicar, ela pode, do estágio G₀, retornar ao G₁. Um exemplo são os fibroblastos, localizados na derme da pele. Essas células permanecem em G₀, porém, se houver uma lesão na pele, elas passam para o estágio G₁ e começam a se multiplicar para reparar a lesão.

Na figura abaixo é feita uma comparação entre uma célula antes e depois da interfase.

É importante destacar que nem sempre ocorre crescimento antes de uma célula se dividir. É o caso, por exemplo, das primeiras divisões que ocorrem durante o desenvolvimento embrionário dos animais, nas células chamadas blastômeros.

DIVISÃO CELULAR (fase M).

Finda a interfase a célula pode se dividir. Damos o nome de mitose ao processo padrão de divisão celular que estudamos no ensino médio. Entretanto, na verdade, mitose é um termo que se refere apenas à divisão do núcleo, ao passo que a divisão celular propriamente dita, a divisão citoplasmática, é chamada citocinese. Por convenção vamos admitir que a mitose seja o processo de divisão celular completo após a interfase, sendo que na interfase, como vimos, uma célula mãe cresce e duplica o seu material genético a fim de gerar, após a mitose, duas células filhas com o mesmo número de cromossomos dela.

Funções da divisão celular:

• Crescimento de organismos multicelulares: você começou a existir como uma célula (zigoto), atualmente possui trilhões delas (aproximadamente 30 trilhões!).
  
• Diferenciação celular, a partir das divisões de células indiferenciadas, que gerarão os vários tipos celulares especializados/diferenciados.
• Reparação de lesões.
  
• Reprodução de organismos unicelulares.

Etapas da mitose: veremos a seguir um resumo dos principais eventos que ocorrem nas quatro fases da mitose. Normalmente, o que interessa mais (por ser mais cobrado) é o que acontece com o DNA e os cromossomos durante todo o processo.

1. Prófase:

• Ocorre o início da condensação dos cromossomos (graças a proteínas chamadas condensinas). Isso é importante, pois, posteriormente, os cromossomos migrarão para os polos opostos da célula em divisão e caso não estejam bem enrolados e condensados, entrelaçam-se e podem sofrer quebras.
• A condensação dos cromossomos impede que as enzimas RNA polimerases se liguem aos genes, sendo assim, cessa a síntese de RNA e disso resulta que o nucléolo desaparece. Lembre-se de que o nucléolo é uma massa de ribossomos em processo de formação: ele consiste em rRNAs e proteínas ribossômicas interagindo.
• Fragmentação da carioteca. As proteínas constituintes da lâmina nuclear (laminas) são fosforiladas, desagregam e o envelope nuclear se fragmenta em diversas vesículas. No caso da mitose que estamos vendo, os cromossomos têm de sair do núcleo, pois vão migrar. Quebrar a carioteca é a forma de tirar os cromossomos de lá.
• Início da formação do fuso mitótico, que consiste em microtúbulos, fibras proteicas do citoesqueleto que partem dos centrossomos (duplicados na fase S da interfase) e se ligam aos cromossomos. Os centrossomos começaram a migrar para os polos opostos da célula em G₂ e continuam durante a prófase.

2. Metáfase:

• Os cromossomos estão condensados ao máximo e localizados na região mediana da célula (formando a chamada placa metafásica).
• Os centrossomos continuam migrando para os polos opostos da célula em divisão, de forma que, posteriormente, os microtúbulos que partem deles possam “puxar” os cromossomos para esses polos opostos, correspondentes às células filhas que serão geradas.
• Os microtúbulos que compõem as fibras do fuso mitótico se ligam aos cinetócoros: complexos proteicos localizados nos centrômeros dos cromossomos duplicados.
• Espera-se que a mitose só prossiga caso todos os cromossomos estejam devidamente alinhados e ligados às fibras do fuso.

3. Anáfase:

• As cromátides irmãs se separam e migram para as extremidades opostas da célula em divisão. As cromátides migram, pois são “puxadas” pelos microtúbulos do fuso mitótico ligados aos cinetócoros dos cromossomos. Esses cinetócoros são complexos proteicos que fazem a função de “carros” moleculares e ao percorrerem os microtúbulos, arrastam os cromossomos consigo.

4. Telófase:

• De forma simplificada, podemos dizer que a telófase é uma prófase ao contrário, pois nessa etapa ocorrem: descondensação cromossômica, reaparecimento dos nucléolos e das cariotecas e a desagregação do fuso mitótico.
• Também há o início da citocinese, a divisão citoplasmática propriamente dita. Nas células animais, ocorre um estrangulamento na região mediana da célula, promovido por fibras proteicas contráteis de actina e miosina do citoesqueleto.  

Diferenças entre as células animais e vegetais quanto à citocinese, os centrossomos e a mitose:

Animais	Vegetais superiores
Citocinese centrípeta (“para o centro”)	Citocinese centrífuga (“foge do centro”)
Cêntrica	Acêntrica
Astral	Anastral

Vegetais superiores: angiospermas e gimnospermas.

Cêntrica: porque a célula possui centrossomos com centríolos.

Astral: devido à presença de microtúbulos astrais que partem dos centrossomos e possuem extremidades livres, que não se ligam aos cromossomos.

Se até aqui você está conseguindo entender, está indo bem. Não se esqueça de que, pra decorar, terá de exercitar e uma boa forma de se fazer isso é elaborar um esquema explicando todo o processo de divisão celular (um esquema é uma imagem que explica um processo).

REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR

Para que haja a passagem de uma subfase para a próxima, tanto na interfase quanto na mitose, é necessário que algumas condições sejam atendidas. Por exemplo, as células têm de ser estimuladas a se dividir por substâncias denominadas fatores de crescimento (nesse caso crescimento significa multiplicação). Também, na maioria das vezes é preciso que tenham atingido um tamanho mínimo e as condições ambientais sejam favoráveis.

Logo, antes de haver a passagem de uma subfase para a seguinte a maquinaria celular efetua checagens em certos momentos, os pontos de checagem. O objetivo é analisar se todos os eventos que deveriam acontecer em uma subfase ocorreram corretamente, de forma a evitar gerar células filhas com erros que podem ser propagados. Por exemplo, caso haja danos no DNA a célula não passa nem de G₁ para S e nem de G₂ para M. A célula também não termina M caso os cromossomos não se encontrem alinhados corretamente na região mediana durante a metáfase. O principal ponto de checagem é entre G₁ e S, tendo em vista o fato de que a duplicação do DNA genômico requer grande quantidade de recursos e energia, então, se houver problemas, é melhor tentar resolver antes.

Na figura abaixo podemos ver alguns dos principais elementos conferidos pelo programa de checagem do ciclo celular (executado por proteínas).

Assim, encontrados erros, problemas ou defeitos, o ciclo celular é barrado para que a maquinaria celular tente resolver os problemas. Se forem resolvidos, o ciclo prossegue, se não, a célula aciona um programa de suicídio, chamado apoptose. E se até a apoptose falhar?

TUMORES

Quando uma célula sofre mutações que a fazem perder a capacidade de regular o seu ciclo celular adequadamente e de acionar o programa de apoptose, pode se tornar naquilo que chamamos de célula transformada. Essas células têm de ser eliminadas pelo sistema imunitário, pois, caso não o sejam, podem se multiplicar de maneira desenfreada e originar um tumor. Tumor é um termo que se refere comumente à uma massa de células transformadas.

Os tumores podem ser:

• Benignos (“benignos” né... quem ficaria feliz sabendo que tem um?): as células transformadas formam uma massa que permanece restrita ao local de origem. Um bom exemplo são as verrugas de pele, tumores benignos causados por papilomavírus.
• Malignos: tumor maligno é sinônimo de câncer. Nesse caso, as células transformadas podem migrar para outros locais através da circulação sanguínea e gerar novos tumores, processo chamado metástase.

Tipos de câncer:

• Sarcomas: as células transformadas têm origem mesodérmica (tecidos musculares e conjuntivos). Sarco significa carne, lembrar que o mesoderma origina os tecidos conjuntivos e os musculares.
  
• Carcinomas: as células transformadas têm origem endodérmica (revestimento interno do tubo digestório e estruturas que se formam a partir dele, como o fígado e o pâncreas) e ectodérmica (tecido nervoso e epiderme).

Tipos de genes que podem ser afetados, de forma a causar tumores:

• Genes supressores de tumor: impedem a progressão do ciclo celular quando ocorrem problemas. Mutações nesses genes podem fazer com que a célula perca a capacidade de barrar a progressão do ciclo celular quando necessário.
• Proto oncogenes: estimulam as divisões celulares. Mutações nesses genes podem convertê-los em oncogenes e fazer com que a célula seja estimulada a se multiplicar de forma desgovernada. 

Fazendo uma analogia, um oncogene mutado transforma a célula em um carro cujo pedal de freio até pode ser acionado, porém, o pedal do acelerador está sempre pressionado e o carro nunca para de acelerar. Já os genes supressores de tumor mutados transformam as células em carros cujo pedal de freio não funciona. Mesmo que acelere pouco, o carro não freia.

*Lembrando que os oncogenes são as formas mutantes dos proto oncogenes.

Alguns exemplos de oncogenes e genes supressores de tumor:

Gene	Função	Exemplos de cânceres	Tipo de gene
apc	Regula a transcrição de genes alvo.	Polipose adenomatosa familiar.	Supressor de tumor.
bcl2	Envolvido na apoptose. Estimula a angiogênese.	Leucemia e linfomas.	Oncogene.
brca1	Pode estar envolvido no controle do ciclo celular.	Neoplasias nas mamas, ovários, próstata e cólon.	Supressor de tumor.
brca2	Reparo do DNA.	Leucemia e neoplasias nas mamas e pâncreas	Supressor de tumor.
p53	Apoptose. Fator de transcrição.	Neoplasias colorretais. Síndrome de Li-Fraumeni.	Supressor de tumor.
ras	Proteína que se liga ao GTP. Atua em cascatas de transdução de sinais.	Neoplasias pancreáticas, colorretais, mamárias, renais e pulmonares. Leucemia. Melanomas.	Oncogene.

Retirada de: http://www.learner.org/courses/biology/textbook/cancer/cancer_3.html

E como um câncer pode matar?

Ao contrário do que se pode pensar, as células tumorais não perdem as suas funções normais, apenas o controle do ciclo celular. Não é, por exemplo, como no caso de uma doença como a miotonia congênita de Thomsen, na qual um canal iônico de íons cloreto, o CLCN1, não funciona adequadamente, impedindo o transporte adequado. Então, se esse é o caso, como o câncer pode ser uma doença capaz de matar? Depende do caso e da localização dos tumores, alguns exemplos: um tumor no intestino pode bloquear a passagem do bolo alimentar e dificultar a absorção dos nutrientes, tumores nos pulmões podem dificultar as trocas gasosas, causar lesões e infecções, e os tumores nos ossos podem desregular o equilíbrio e as concentrações de cálcio no sangue, gerando hipercalcemia. Esses problemas podem acabar resultando em outros, debilitando ainda mais a saúde do indivíduo.

MEIOSE

Além do processo de mitose, também temos de conferir outro, chamado meiose. Na mitose, vimos que uma célula mãe duplica seu DNA na interfase, divide-se e gera duas células filhas com o mesmo número de cromossomos que ela tinha. A meiose, porém, é um processo que consiste em duas divisões celulares, as meioses I e II. Assim, uma célula mãe diploide inicialmente gera duas células filhas haploides com os cromossomos duplicados (meiose I) e em seguida, as células filhas também se dividem (meiose II) e geram, cada uma, duas células filhas também haploides. Em resumo: na meiose, uma célula mãe diploide irá gerar quatro células filhas haploides. Devido ao fato de poder gerar células haploides esse processo é o responsável pela geração dos gametas (células reprodutivas).

Podemos ver de forma resumida o que ocorre com os cromossomos dentro dos núcleos das células durante o processo de meiose na figura abaixo:

Nem todas as células podem passar tanto pela mitose quanto pela meiose, na imagem acima, para ficar mais fácil comparar os dois processos, estamos considerando que essa célula com dois cromossomos pode passar por ambos. Também é digno ressaltar que as duas células filhas geradas após a meiose I já são haploides, pois apesar de terem os cromossomos duplicados, esses cromossomos não estão presentes em pares, o homólogo de cada um não está presente na mesma célula.

Etapas da meiose:

Basicamente, o processo consiste em duas divisões celulares, chamadas meioses I e II. Cada uma dessas divisões é organizada em etapas semelhantes às da mitose e com os mesmos nomes: prófase I, anáfase I, metáfase I, telófase I (para a meiose I) e depois prófase II, metáfase II, anáfase II e telófase II (para a meiose II). Para não repetir os mesmos eventos da mitose, destacarei somente as etapas que apresentam algum detalhe extra: a prófase I, a anáfase I e a anáfase II.

Prófase I da meiose I: essa etapa é bem longa e nela ocorre um evento muito importante, a permutação ou crossing over. A prófase I é dividida em várias subfases:

• Leptóteno: ocorre o início da condensação cromossômica.
• Zigóteno: os cromossomos homólogos começam a se emparelhar, unem-se firmemente uns aos outros em pares, graças à ação de proteínas. O nome do processo de emparelhamento é sinapse cromossômica (para distinguir da sinapse entre neurônios).
• Paquíteno: os cromossomos estão completamente emparelhados e ocorre o processo de permutação. A permutação consiste em trocas de pedaços entre as cromátides de cromossomos homólogos. Esse mecanismo permite que haja a geração de um número maior de tipos de gametas (em termos de conteúdo cromossômico), o que por sua vez, permite gerar mais diversidade biológica.
• Diplóteno: os cromossomos homólogos começam a se desemparelhar (separar). A evidência visual de que isso ocorre são os quiasmas, cruzamentos entre as cromátides permutadas.
• Diacinese: na medida em que os cromossomos continuam a se separar e migrar para a região mediana da célula, os quiasmas vão “deslizando” para as extremidades das cromátides e desaparecem (terminalização dos quiasmas). Nessa etapa também ocorrem a fragmentação da carioteca e o desaparecimento do nucléolo.

Anáfase I: ao contrário do que ocorre com a anáfase da mitose, aqui, os cromossomos homólogos duplicados, e não as cromátides separadas, é que migrarão para os polos opostos da célula em divisão.

Anáfase II: essa etapa é praticamente igual à anáfase da mitose. Ocorre a separação de cromátides irmãs. Para diferenciar a anáfase II da meiose II da anáfase da mitose é preciso contar os números de cromossomos da célula que está se dividindo, para identificar se ela é diploide ou haploide. Na anáfase II vemos migrando a metade do número de cromátides que vemos na anáfase da mitose.

Na figura abaixo podemos ver as diferenças entre as anáfases I e II da meiose. A anáfase da mitose é muito parecida com a anáfase II, mas a diferença está nos números de cromátides que migram (para a nossa célula hipotética: quatro na anáfase da mitose vs. duas na anáfase II). Nas metáfases, perceba que na metáfase I os cromossomos ficam alinhados par de homólogos, acima de par de homólogos, já nas metáfases da mitose e da anáfase II, cada cromossomo duplicado fica alinhado acima do outro.

Para terminar, é bom observar o gráfico abaixo, onde se podem ver as quantidades de DNA em uma célula antes, durante e depois da interfase, mitose e meiose.

Novamente, nem todas as células podem passar tanto pela mitose quanto pela meiose, mas nessa imagem, para ficar mais fácil comparar os dois processos, estamos considerando que essa célula com dois cromossomos pode .

REFERÊNCIAS

Alberts, et al. Molecular Biology of the Cell. 5^th ed. Garland Science. 2008.

Amabis & Martho. Biologia das Células. Moderna. 2010.

Freixo. Centrosome biogenesis and number: mechanisms of control - Determination of SAK/PLK4 interactors. Dissertação de Mestrado. Universidade de Lisboa. 2009.

http://highered.mcgraw-hill.com/sites/0072495855/student_view0/chapter2/animation__how_the_cell_cycle_works.html

http://highered.mcgraw-hill.com/sites/9834092339/student_view0/chapter10/animation_-_cytokinesis.html

http://www.cellsalive.com/cell_cycle.htm

http://en.wikipedia.org/wiki/Cell_cycle

http://www.aad.org/skin-conditions/dermatology-a-to-z/warts/

http://www.macroevolution.net/interkinesis.html#.UBk-eGGe6So
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/myotonia-congenita
https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/coping/physically/how-can-cancer-kill-you
https://www.nature.com/scitable/topicpage/cell-cycle-control-by-oncogenes-and-tumor-14191459
http://www.learner.org/courses/biology/textbook/cancer/cancer_3.html
http://pathology.jhu.edu/pc/BasicTypes1.php

https://www.healthline.com/health/number-of-cells-in-body